Hij werd tot paus gekozen op 29-3-537 tijdens de regering van keizer Justinianus. Toen deze, om de monofysieten tegemoet te komen, de zgn. drie kapittels (Driekapittelstrijd) liet veroordelen, weigerde Vigilius aanvankelijk deze veroordeling te ondertekenen. Hij had een zwak karakter en kon niet tot een ondubbelzinnige houding komen en vluchtte in 531 naar Chalcedon. Onderweg werd hij mishandeld. In 553 riep Justinianus het vijfde algemene concilie in Constantinopel bijeen. Vigilius stond er eerst afwijzend tegenover, maar later, uitvrees dat er een tegenpaus geïnstalleerd zou worden, weifelend. In 544 liet Justinianus hem met geweld naar Constantinopel brengen en was hij feitelijk een gevangene van keizer. Tenslotte gaf hij toe, ondertekende de decreten en veroordeelde de drie kapittels. Toen mocht hij naar Rome terugkeren; hij stierf echter onderweg in Syracuse.